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封閉抗體免疫療法爭議:中國醫院為何青睞

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封閉抗體免疫療法爭議:中國醫院為何青睞

發布日期:2017-06-13 作者: 點擊:

【健康點】隨著政府放開二孩生育的管製,不孕不育治療日漸升溫,前景為不少醫院看好。近日,一項用於治療習慣性流產的療法引發業界內外的關注。

這種療法被稱為 " 主動免疫療法 ",或 " 封閉抗體免疫療法 " 的治療。有婦產科醫生公開表示,這一療法已有國外權威研究認為無效,且存在危險因素。而據財新記者統計的 30 篇中國近年研究文獻卻顯示,中國醫院仍廣泛實施該療法,且普遍稱其治愈率超 80%。

國內各級各類醫院對此療法都有所涉足,其中包括浙江省中醫院、北京大學第三醫院、湘雅醫院等多家大型三甲醫院。

主動免疫治療在中國

反複流產、習慣性流產在醫學上被稱為複發性自然流產(英文簡稱 RSA),文獻定義為 " 連續三次發生在妊娠不足 20 周的自然流產 "。

主動免疫缺陷被認為是 RSA 的一類疑似肇因。據上海市第一婦嬰保健院生殖免疫科副主任醫師鮑時華撰寫的科普文章《揭開 " 封閉抗體和免疫治療 " 的神秘麵紗》解釋其機理稱,人類的白細胞抗原(HLA)可以識別自身需要的和不需要的物質,阻止外來侵入的發生。當母方懷孕時,她的身體必須初步接受來自父方的 HLA 蛋白分子(如:胚胎、胎盤),以及自身 HLA 蛋白分子(如:胚胎、胎盤)的作用。胚胎和胎盤含有父方的蛋白質,父方基因可以影響胚胎和胎盤在母方體內的生長和入侵作用,而且必須以某種方法逃脫母方的免疫防衛。

文章稱,在正常妊娠過程中,母方接觸父方抗原後能產生一種抗體,即 " 封閉抗體 ",它能與胎盤細胞表麵抗原結合,從而阻斷母方細胞毒性 T 細胞或自然殺傷細胞對胚胎發動免疫攻擊,發揮保護胎兒、維持妊娠的作用。而在同種免疫型複發性自然流產女性中,通常缺乏此種抗體。

1980 年代,英美專家針對該病因發明了主動免疫治療法。據了解,國內專家林其德(原上海仁濟醫院婦產科主任醫師)等於 1990 年代首先將主動免疫療法引入中國。一般的做法即通過將丈夫的淋巴細胞注射到孕婦體內,誘導孕婦自身的主動免疫功能。

目前,這一療法在中國各大醫院普遍開展,不乏大量三甲醫院。據一些醫生透露,其中包括北京大學第三醫院、湘雅醫院等知名大醫院。財新記者搜索中文文獻發現,正在開展這一療法的醫院除還包括北京大學深圳醫院、廣東醫學院第三附屬醫院、解放軍 150 中心醫院、浙江省中醫院、華西醫科大學第二附屬醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、中山大學孫逸仙紀念醫院、新疆醫科大學第一附屬醫院等等三甲醫院,也包括部分基層醫院、民營醫院。

財新記者查到浙江省中醫院醫務人員在 2011 年發布的文章,介紹了該院實施上述療法的一些細節。

這篇《淋巴細胞免疫治療封閉抗體不足性習慣性流產的護理》的文章稱,浙江省中醫院自 2004 年開展淋巴細胞免疫治療,成功提高了妊娠成功率。上述文章統計了 2008 年 1 月 ~2009 年 3 月在該院接受淋巴細胞免疫治療的 63 例 RSA 患者,稱成功分娩率達 71%。

解析操作過程

前文所述浙江省中醫院醫務人員的文章也提到了淋巴細胞免疫治療的操作過程,主要分為三步。

第一步是分離淋巴細胞的過程,是在無菌條件下用試管抽取丈夫靜脈血 25-30mL,在試管匯總加入肝素鈉抗凝,混合後用離心機分離出血中的淋巴細胞。

第二步是配成細胞懸液的過程:用 0.19% 的生理鹽水洗滌淋巴細胞 3-4 次,配成細胞懸液。

第三步是注射的過程:將裝有細胞懸液的試管於妻子前臂分 6 處注射,每處注射 0.125-0.13mL。

其中,第一步涉及淋巴細胞的提取,較為關鍵。財新記者查閱多篇文獻獲知,具體而言,需要用離心機離心 3 次,離心後的液體由上至下分四層,第二層細胞就是淋巴細胞分離層,每次離心後用無菌吸管吸出第二層細胞,置入另一支無菌分離管中。

此前有傳言稱相關的吸管或上萬元,對此,一位多年從事免疫生殖治療的醫生表示:" 那個吸頭很便宜 "。

財新記者谘詢了一家銷售醫用離心機的醫療公司,其工程師介紹,離心機有不同種型號,根據型號的不同,可以一次性同時放入 24 個試管(1.5mL 或 2mL)、48 個試管甚至更多,市場價從 2 萬多到 8 萬多不等。

據上述工程師介紹,醫用離心機壽命很長,但是隨著離心轉次的增多而損耗越大。顯然,一次性放置裝有多位治療者血液的試管可令成本更為節省。

從事淋巴細胞免疫治療多年的中山大學孫逸仙紀念醫院的產科主任醫師張建平告訴財新記者,一般他們在做分離淋巴細胞的過程中會 10 個試管左右為一組。" 若不小心的話,試管液體很容易混合在一起導致血液感染。"

就整個操作過程來看,匿名的從事多年生殖免疫的醫生對財新記者表示,如果每次離心後用來吸出淋巴細胞的無菌吸管未做到 " 一人一管 " 原則,容易導致交叉感染。

一個療程 800 元

為何該療法受到這麽多醫院的青睞?這或許和不孕不育人群上升的治療需求有關。

中國人口協會 2009 年發布的調查結果即顯示,中國不孕不育患者目前已超過 4000 萬,占育齡人口的 12.5%;而此前的 20 多年,中國育齡人群中不孕不育率僅為 3%。

而封閉抗體療法價格不高,操作簡單,在不少備孕論壇當中頗受推崇。目前上海市收費標準有單核細胞配偶注射,收費標準是 200 塊每次。一位匿名醫生表示,正規的療法是孕前兩次孕後兩次,僅這一療法的費用一般隻需 800 元,同時,其 " 人工費用很低,也就是說這項技術沒有什麽成本 "。該醫生說,這項技術簡單,很容易複製,所用到的離心機等儀器也是醫院裏的常規儀器。

上述醫生介紹,有些不正規的醫院還會同時要求治療者做各種昂貴的檢查。在一母嬰論壇的一名母親分享經驗稱,要準備 1.5-3 萬元的保胎費用,做大約 70 項檢查,有家長表示夫妻雙方去光抽血花了 1000 多。除了常規的打封閉抗體之外,還包括 HCG、黃體酮、雌性激素 E2、肝素、免疫球蛋白等用藥。

財新記者以谘詢這項療法為由聯係了重慶協和醫院不孕不育科室,其曾經引進過該項療法,並於 2013 年發布了《淋巴細胞主動免疫療法治療習慣性流產》的文章。但相關醫務人員稱,醫院於去年就已經暫停了這項療法,至於具體原因,她表示," 該項療法有一定弊端 "。

上述匿名醫生向財新記者表示,該療法風險很高。這也是多位專家反對該療法的重要原因之一。

因為與血液相關,多位專家表示,在中國,操作時需要十分謹慎。沃醫婦產名醫集團聯合創始人、前北京協和醫院婦產科副主任醫師龔曉明說,這一療法存在較大的風險,很難確保治療實施過程中不傳播血源性傳染病。

從事淋巴細胞免疫治療多年的中山大學孫逸仙紀念醫院的產科主任醫師張建平表示,操作中一定要單管單用,嚴格消毒。" 在抽血時要放在離心機裏去離心,因為取淋巴是需要離心的,但是試管裏邊你需要編號。" 他提醒,如果做離心的時候試管搞混,就非常容易出錯。

然而,因醫者不遵守相關流程,違規操作而導致的醫院感染事件近年來屢有發生,每每令患者付出不可修複的慘痛代價。

療效存爭議

對於這一在中國普遍使用的療法是否有效,業界有不同看法。龔曉明告訴財新記者,該療法已被國際權威研究證明無效,他本人也多年在微博宣傳。" 把丈夫的淋巴細胞到女方的身體裏麵來治療習慣性流產,這本來就是很沒有證據的事情,有些醫院在做我一直表示反對。"

2014 年,國際權威二級數據庫 Cochrane 圖書館的一篇名為《習慣性流產免疫療法法》(Immunotherapy for recurrent miscarriage)的論文納入了涉及 1137 位女性的 20 份隨機對比試驗,研究的時間跨度為 1985-2004 年,包括 11 個國家,含四種不同的免疫療法(包括外周血細胞、第三方供體淋巴細胞、滋養層膜輸注或免疫球蛋白)。結論是 " 各種形式的免疫療法,和對照組(實施安慰劑的組別)比起來,都沒有顯著增加成功受孕並分娩的概率。"

北醫三院生殖醫學中心的網站上,一篇 2010 年發布的文章顯示,免疫原因導致 RSA 的理論已被質疑,且明確指出," 輸注丈夫淋巴細胞的前瞻性資料最初也是令人鼓舞的,然而未被證實。"

由於效果不明顯,加上操作中間有很大交叉感染的可能性,2002 年,FDA 在美國叫停了針對習慣性流產的 " 免疫治療 "。

2002 年,美國 FDA 向醫療機構發出了題為《Lymphocyte Immune Therapy (LIT) Letter》一封公開信,叫停該療法的臨床治療,隻允許審批後的臨床研究。

信件稱 FDA 評估了這類細胞的製備工藝、臨床前和臨床數據,以衡量其安全和效用。無論 LIT 是使用這些女性配偶還是其他供體的細胞 / 細胞製品,這些細胞 / 細胞製品的製備和給藥都會對受者帶來危險(比如提供了未經滅菌的細胞製品,傳播傳染病)。

在信件最後,FDA 提醒所有機構、生死中心和正在提供同種異體細胞或細胞製品流產療法的醫生注意,在向 FDA 遞交新藥研究申請之前,不得開展任何此類治療。隻有在申請獲得許可後,方得進行相關臨床研究。

不過,到了 2012 年後,美國一些醫生先後提出,對於不明原因的反複性流產,可以考慮該項治療。

至此以後,美國私人醫生的做法是把病人帶去墨西哥進行治療。財新記者搜索發現,國外報道關於醫生帶病人去墨西哥進行該項治療的不在少數。

2013 年 2 月,英國的《每日郵報》曾報道過一對美國夫婦接受免疫療法的案例。據報道稱,這位叫 Jennifer 的女性在多次流產以後前往 " 阿蘭貝爾 " 醫療中心尋求幫助,她被建議到墨西哥接受免疫療法,因為該療法在美國本土是非法的。然而,在兩個療程以後,這位接受免疫療法的女性仍然沒有成功懷孕。

阿蘭 · 貝爾(Dr. Alan E. Beer)是美國在主動免疫療法領域的積極倡導者,在美國 FDA 將主動免疫療法(LIT)列為非法以後,該醫療中心仍推薦患者前往國外進行治療。一位從事生殖免疫多年的醫生稱,2006 年,貝爾去世以後,美國就很少有人從事免疫療法的研究。

目前國際上來看,美國和英國等歐洲國家的官方態度是禁止該項療法,而俄國和日本卻並未禁用。一份來自日本醫學院校的統計數據表明,目前日本有大約 70% 的大學醫院都開展了該項療法。

另一位在北京某三甲醫院從事輔助生殖的醫生介紹說,具體治療效果目前存在爭議,因此目前他們針對有關症狀使用的仍然是藥物治療。" 還有就是由於異體蛋白的進入會使女方產生過敏性反應,輕的是出疹,重的可能導致呼吸方麵的問題。"

中國研究稱治愈率高於 80%

財新記者統計 30 篇中國近年的研究顯示,中國各級各類醫院仍廣泛開展該療法,且普遍稱其治愈率超 80%。

財新記者在中國知網搜集了引用率較高的 30 篇相關實證研究,其中半數來源為各省三甲醫院。這 30 篇論文共涉及約 4000 名患者,其中接受治療的患者達 3338 例,其中 21 篇於 2010 年及以後發表。絕大多數結果顯示,該治療的後孕婦的分娩率達 70% 以上,平均數據達 82%,甚至有研究顯示懷孕率可達 95%。而有對照組的研究僅有 11 篇,平均而言,對照組的懷孕率僅 28%。多數論文結論稱,該療法效果顯著、安全可靠。

龔曉明表示,中國的醫學論文質量普遍不高,在實驗設計、數據處理上均有缺陷,難以達到國際水準。因而可信度也大打折扣。

但張建平認為,對疑難雜症的治療不能僅靠大規模的臨床醫學實驗,張建平說,醫生的個人經驗很重要," 雖然沒有做大宗的臨床研究,但是(免疫療法)從臨床得出的效果非常好。" 張建平從事這項治療 12 年左右,所用方法大多是綜合治療," 治愈率 90% 以上,成功的案例達上萬個。"

對於中國醫生實踐中的不同經驗,龔曉明表示,如果確實有不同於國際結論的重大發現,完全可以到國際上發表論文,扭轉國際認識。但顯然還沒有研究達到這一水準。

不過,一位要求匿名的從事生殖免疫多年的專家向財新記者表示,雖然該療法在國際上仍有爭議,但對於不明原因的 RSA 患者中的細分群體,或許仍是可選擇的療法。

如何監管

這種淋巴細胞免疫療法屬於國家衛計委分類的第三類技術。2009 年 5 月 1 日發布的《醫療技術臨床應用管理辦法》提出,第三類技術是指涉及重大倫理問題,高風險,安全性、有效性尚需經規範的臨床試驗研究進一步驗證或者需要使用稀缺資源的技術。

根據規定,細胞移植治療技術未列入前述禁止類或限製類,亦即該技術雖然是第三類臨床技術,但無需經衛計委的審批即可臨床應用。

對此,上海市海上律師事務所合夥人劉曄律師撰文提出了疑問," 將丈夫的淋巴細胞輸入到妻子體內以治療習慣性流產,經過了充分的臨床試驗和倫理審查麽?國家衛計委什麽時候組織的這一臨床試驗?結果如何?有哪些適應症可以使用這一新療法?這一新療法是否適用於所有習慣性流產?如何國家衛計委不知情,係醫院擅自使用,那麽衛計委是如何監管的?懲罰如何?" 而這些問題目前尚無明確的官方依據。

同時,國家幹細胞工程技術研究中心主任韓忠朝教授曾在接受《健康報》采訪時曾表示,細胞治療技術的監管尤其是細胞產品的質量和安全性亟需規範,但前提是國家應盡快製定行業認可的技術標準,對細胞的來源,以及細胞產品的安全性、可重複性等作出明確的規定,相關的監管才能按照技術標準來開展。

 

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